La fenilcetonuria (PKU) es una enfermedad metabólica hereditaria causada por mutaciones en el gen PAH, encargado de codificar una enzima hepática que metaboliza el aminoácido fenilalanina. Detectable mediante la prueba del talón que se realiza a los recién nacidos, puede provocar retraso en el desarrollo, discapacidad intelectual y problemas de comportamiento si no se trata adecuadamente.

El tratamiento estándar es una dieta baja en fenilalanina, implementada desde los primeros días de vida. Sin embargo, esta dieta frecuentemente enfrenta desafíos, incluyendo el rechazo del paciente y resultados que no alcanzan las expectativas, lo que subraya la necesidad de estrategias terapéuticas mejoradas y más efectivas.

El equipo aplicó la técnica de edición genética CRISPR/Cas para reemplazar una sección del gen Pah en el roedor por la secuencia humana afectada por la mutación

Un equipo de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), con la colaboración de expertos del CSIC y del Centro de Diagnóstico de Enfermedades Moleculares (CEDEM), ha desarrollado un nuevo modelo de ratón que porta una mutación humana específica causante de esta afección.

Dirigido por Lourdes Ruiz Desviat, el equipo aplicó la técnica de edición genética CRISPR/Cas para reemplazar una sección del gen Pah en el roedor por la secuencia humana afectada por la mutación. Este nuevo modelo que simula una condición humana —un ‘ratón avatar’ de los pacientes con esa mutación— representa una herramienta crucial para la investigación de la PKU.

El trabajo, publicado en la revista Human Molecular Genetics, facilita la evaluación de nuevas terapias génicas y farmacológicas diseñadas para corregir la mutación humana específica y sus efectos en el ARN mensajero, así como para mejorar la estabilidad y actividad de la proteína mutante resultante.

Cómo es el nuevo modelo de roedor

La PKU tiene una prevalencia de 1 en 10 000 nacimientos y se origina por múltiples mutaciones en el gen PAH, que varían en severidad. La segunda mutación más frecuente en el mundo es la c.1066-11G>A, que causa un defecto en el procesamiento (splicing) del ARN mensajero, dando lugar a una proteína mutante con tres aminoácidos internos extra y, en consecuencia, a una de las formas más graves de la enfermedad.

La PKU tiene una prevalencia de 1 en 10 000 nacimientos y se origina por múltiples mutaciones en el gen PAH, que varían en severidad

Esta mutación, especialmente frecuente en países del sur de Europa y en población latinoamericana, es la que ha sido estudiada en el nuevo modelo de ratón PKU.

Este roedor avatar recapitula el defecto molecular de la mutación y el fenotipo más grave de la enfermedad, con supervivencia y peso corporal reducidos, pelaje hipopigmentado, niveles elevados de fenilalanina, disminución de neurotransmisores y alteraciones locomotoras y de comportamiento (menor actividad y sociabilidad).

Referencia:

Martínez-Pizarro, A. ‘PAH deficient pathology in humanized c.1066-11G>A phenylketonuria mice’. Hum Mol Genet 2024.